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齐鲁医院李刚教授团队在脑胶质瘤恶性进展及分子调控机制领域取得进展
2020-05-17 16:28 赵荣荣  山大视点

齐鲁医院李刚教授研究团队长期致力于脑胶质瘤抑制性免疫微环境作用机制、胶质瘤标志物及胶质瘤早期精准诊疗等领域的研究,近期,该团队在脑胶质瘤恶性进展、分子及其信号通路调控机制等方面取得了系列进展。

阐明肿瘤微环境中巨噬细胞促进胶质瘤恶性进展作用机制。课题组首次从肿瘤微环境中免疫细胞调控角度出发,发现巨噬细胞外泌体中的microRNA-27a-3p、microRNA-22-3p和microRNA-221-3p在胶质瘤干细胞PMT过程中起到了重要促进作用;同时发现其共同下游靶点CHD7是胶质瘤干细胞维持前神经元表型的关键分子。该研究成果以“Transfer of microRNA via Macrophage-Derived Extracellular Vesicles Promotes Proneural-to-Mesenchymal Transition in Glioma Stem Cells”为题于2020年4月发表在美国癌症研究协会旗下肿瘤免疫学领域著名期刊Cancer Immunology Research(5年影响因子9.738,JCR一区)。

阐明新型蛋白标志物CUL7、BACE2及lncRNAPDIA3P1促进胶质瘤恶性进展的作用机制。CUL7蛋白作为E3泛素连接酶家族成员,参与蛋白泛素化修饰的调控。课题组首次发现CUL7蛋白在高级别及间充质型胶质瘤中高表达,并可通过其泛素化修饰功能促进抑癌基因MST1的降解,激活下游NF-κB信号通路进而促进胶质瘤恶性发展;同时发现miR-3940-5p可以抑制CUL7的表达,可作为潜在的抑癌因子。该研究成果以“Cullin-7 (CUL7) is overexpressed in glioma cells and promotes tumorigenesis via NF-κB activation”为题于2020年4月发表在肿瘤领域著名期刊Journal of Experimental & Clinical Cancer Research(IF=5.646)。

课题组还发现胶质瘤中BACE2蛋白在TGFβ1/Smad通路调控下发生上调,并可通过PP1A/IKKβ轴调节TNF-α表达激活下游NF-κB通路促进胶质瘤恶性进展。该研究成果以“TGFβ1-induced beta-site APP-cleaving enzyme 2 upregulation promotes tumorigenesis through the NF-κB signalling pathway in human gliomas.”为题于2020年2月发表在肿瘤领域著名期刊Molecular Oncology(IF=5.962)。

近年来,以长链非编码RNA(lncRNA)为代表的非编码RNA调控网络受到人们广泛关注,其对肿瘤相关基因表达水平的复杂调控,与肿瘤的恶性进展密切相关。课题组发现低氧诱导lncRNA PDIA3P1表达上调,并可通过竞争性内源RNA(ceRNA)调控通路竞争性结合miR-124-3p,进而解除对其下游靶点分子RELA的表达抑制,激活下游NF-κB信号通路,促进胶质母细胞瘤间充质表型转化,进而促进胶质瘤的恶性进展。相关成果以“Hypoxia-induced lncRNA PDIA3P1 promotes mesenchymal transition via sponging of miR-124-3p in glioma.”为题于2020年3月发表在Nature子刊Cell Death & Disease(IF=5.959)。

上述成果提示蛋白分子CUL7和BACE2、lncRNA PDIA3P1、miR-3940-5p及miR-124-3p等可能是胶质瘤诊断以及预后评估的新型分子标志物,并进一步揭示了NF-κB信号通路在胶质瘤恶性进展中的多方面调控作用,因此抑制NF-κB通路有望成为胶质瘤靶向治疗的有效策略。

相关链接:

1.https://cancerimmunolres.aacrjournals.org/content/early/2020/04/29/2326-6066.CIR-19-0759.long

2.https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-020-01553-7

3.https://febs.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/1878-0261.12623

4.https://www.nature.com/articles/s41419-020-2345-z

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